¿Qué pasaría si pudieras obtener los rápidos beneficios antidepresivos de la ketamina sin los efectos secundarios disociativos? Un equipo de Weill Cornell Medicine lo ha logrado al hacer ingeniería inversa del mecanismo de acción de la ketamina y replicar sus efectos usando una combinación de tres fármacos existentes más seguros.
La investigación
Dirigidos por el Dr. Conor Liston y el Dr. Joshua Levitz, los científicos publicaron dos estudios complementarios en Cell (23 de abril de 2026) y Science Advances. Primero, identificaron que la ketamina se dirige a un subconjunto específico de receptores opioides en las interneuronas de la corteza prefrontal. Estas interneuronas normalmente actúan como frenos de la actividad cerebral, pero el estrés crónico las hiperactiva, suprimiendo los circuitos reguladores del estado de ánimo. Al activar brevemente estos receptores opioides, la ketamina silencia las interneuronas durante solo 15 a 20 minutos, reavivando la corteza prefrontal. Segundo, descubrieron que el alivio a largo plazo requiere un "apretón de manos" entre dos receptores (TrkB y mGluR5) desencadenado por la proteína BDNF. Esta interacción fortalece las conexiones sinápticas debilitadas y evita que se debiliten nuevamente.
Luego, el equipo demostró que podían lograr el mismo reavivamiento cortical combinando dosis bajas de tres fármacos existentes (un agonista del receptor mu-opioide, un agonista del receptor delta-opioide y un antagonista de KOR), evitando las dosis altas que causan disociación y picos de presión arterial. Como los tres fármacos ya están aprobados por la FDA para otros usos, se está lanzando un ensayo clínico de inmediato.
Por qué es importante
Aproximadamente un tercio de los pacientes con depresión no responden a los tratamientos de primera línea, y otro tercio tiene depresión resistente al tratamiento. La ketamina ofrece alivio rápido para algunos, pero sus efectos secundarios limitan su uso. Esta investigación sugiere que una combinación dirigida de dosis bajas podría proporcionar el mismo efecto antidepresivo rápido sin el "viaje" o riesgo de adicción. Para cualquier persona interesada en el bienestar cognitivo, este trabajo ilustra cómo la comprensión de los mecanismos cerebrales puede conducir a intervenciones más seguras que restauran la función de la corteza prefrontal, una región crítica para la regulación emocional y la toma de decisiones.
Qué puedes hacer
Aunque estos tratamientos aún no están disponibles, puedes apoyar la salud de tu corteza prefrontal realizando ejercicio aeróbico regular, que aumenta la BDNF, la misma proteína que fortalece las conexiones sinápticas en el estudio. Intenta hacer 30 minutos de actividad moderada la mayoría de los días. Además, practica meditación de atención plena para reducir el estrés, lo que puede ayudar a prevenir la hiperactividad de los circuitos cerebrales similares a los que se dirige el nuevo enfoque.
Fuente: Neuroscience News
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